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纽卡斯尔联在凯文·基冈的带领下，为球队赢得了“表演者”的称号；阿森纳在阿尔赛纳·温格的率领下两次夺得双冠王，并且创下英超联赛连续49场不败的纪葡京国际足球网录；利物浦在吉拉德·霍利尔的带领下重新崛起夺得联赛第五，他的后继者拉斐尔·贝尼特斯更带领红军再次称霸欧洲。

2021年4月23日，欧足联宣布都柏林和毕葡京国际足球网尔巴鄂均因无法承诺观众入场被取消举办资格，塞维利亚接管4场比赛。

联赛阶段欧冠冠军和“欧战积分”排名前8的俱乐部为第一档球队（即种子队），其余27支队伍根据“欧战积分”分为二三四档。每支球队将与4个分档中分别随机抽取的2队共8支球队各进行一场比赛，主客场由抽签决定需保证每支球队有4个主场和4个客场，同协会球队不会相遇，每支球队最多只能与来自同一协会的两支球队相遇。淘汰赛每轮比赛均为主客场两回合，如遇不可抗力会安排在中立场地进行比赛；决赛在中立场地进行。淘汰赛附加赛抽签规则：联赛阶段积分9-16的球队为种子队，积分17-24的球队为非种子队，种子队与非种子队进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入16强。1/8决赛抽签规则：联赛阶段积分1-葡京国际足球网8的球队为种子队，淘汰赛附加赛优胜的8队为非种子队，种子与非种子队进行主客场两回合比赛，非种子队先主后客，优胜者进入8强。